Почему прекрасный цитостатик может отлично убивать глиобластому — при одном условии: если ему удастся до неё добраться.
1. Представьте идеальный сценарий
В лаборатории создают мощнейший цитостатик. В чашке Петри он раскладывает клетки глиобластомы — одной из самых агрессивных злокачественных опухолей головного мозга — на молекулярные запчасти за считанные часы. Графики красивые, мыши впечатлены.
Есть одна проблема: всё это великолепие надо доставить в человеческий мозг.
Препарат вводят пациенту. Он попадает в кровь, доезжает до сосудов мозга — и медицина вспоминает, что организм лабораторных графиков не читал.
До опухоли добирается слишком мало препарата.
Почему? Потому что у ЦНС есть собственная служба безопасности.
2. Таможня, которая не даёт добро
Чтобы попасть из крови в мозг, веществу приходится преодолеть гематоэнцефалический барьер — ГЭБ.
Эндотелиальные клетки мозговых капилляров соединены плотными контактами: между ними особо не проскочишь. Допустим, препарат небольшой и достаточно липофильный, поэтому начинает проходить через мембрану клетки.
Казалось бы — приехали.
Хрен там.
На люминальной мембране сидит P-гликопротеин — P-gp, он же ABCB1. Это АТФ-зависимый эффлюксный транспортёр.
Молекула пытается пройти через мембрану. P-gp узнаёт субстрат, расходует АТФ, меняет конформацию — и выплёвывает гостя обратно в кровь.
Повышаем дозу. P-gp работает.
Повышаем ещё. Он всё ещё работает.
А потом выясняется, что у печени, почек и костного мозга тоже имеются свои планы на оставшуюся жизнь пациента.
Причём P-gp не один. Рядом трудится BCRP (ABCG2), чья субстратная специфичность частично с ним перекрывается.
Природа предусмотрела резервного сотрудника. Спасибо, природа.
3. А давайте просто выключим насос?
Разумеется, пробовали.
Создали несколько поколений ингибиторов P-gp. Первые требовали концентраций, при которых проявлялись собственные эффекты препаратов. Следующие полезли в CYP и фармакокинетику цитостатиков. Третье поколение сделали селективнее — но ожидаемого выигрыша всё равно не получили.
Потому что лекарственная устойчивость опухоли — не один белок с большой красной кнопкой "ВЫКЛ".
Есть BCRP, другие транспортёры, метаболизм, гетерогенность опухоли и механизмы резистентности внутри самой раковой клетки.
Уволить одного таможенника недостаточно, когда за ним стоит целая Федеральная служба молекулярного недопуска.
4. Как обманывают вышибалу сегодня?
Наночастицы и липидные носители. Препарат упаковывают в носитель, меняя его доставку и используя другие пути через ГЭБ, включая эндоцитоз и трансцитоз.
siRNA. Вместо блокады готового P-gp пытаются подавить экспрессию кодирующего его ABCB1. Пока преимущественно экспериментально.
Фокусированный ультразвук + микропузырьки. В выбранной области мозга можно временно и обратимо повысить проницаемость ГЭБ.
Не распахнуть ворота настежь, а ненадолго открыть одну калитку.
Есть ещё одна подлость: в центре глиобластомы ГЭБ нередко уже повреждён. Зато опухолевые клетки инфильтрируют окружающий мозг туда, где барьер относительно сохранён.
То есть заметную опухоль мы ещё как-то достаём.
А будущий рецидив уже сидит за забором и машет рукой.
5. Итого
ГЭБ создавался эволюцией не для удобства онкологов. Его работа — не пускать в мозг всякую химическую дрянь, случайно оказавшуюся в крови.
И делает он свою работу, зараза, великолепно.
Проблема начинается, когда среди этой "дряни" оказывается молекула, которую мы синтезировали за миллионы долларов и очень просим пропустить к глиобластоме.
А на проходной сидит P-gp:
— Куда? В мозг? В бахилах только. Чистые справа, грязные сюда. И не топчите мне здесь, суки, опять весь эндотелий загадили.
И нет, синдромом вахтёра он не страдает.
Он буквально вахтёр. Причём хороший.
Просто хороший цитостатик, который не добрался до опухоли, — это очень дорогой способ отравить весь остальной организм.
Это Уездный. Поддерживайте канал репостом, реакциями, вашими замечательными комментариями! Скоро увидимся
