W okresie 1918–1939 obok więźniów kryminalnych odbywali tu karę członkowie ruchu komunistycznego, za przynależność do nielegalnej Komunistycznej Partii Polski.
Lata 1939–1944 to okres funkcjonowania niemieckiego więzienia, przez które przeszło 40 tys. osób, głównie członków ruchu oporu. Duża część więzionych zginęła w egzekucjach i obozach śmierci. 22 lipca 1944, przed opuszczeniem Lublina, funkcjonariusze SS dokonali masowego mordu 300 więźniów zamku.
Po zakończeniu okupacji niemieckiej w sierpniu 1944 na zamku zorganizowano polityczne więzienie karno-śledcze, podległe władzom sowieckim, a następnie Urzędowi Bezpieczeństwa Publicznego. W latach 1944–1954 więziono tu około 35 tys. ludzi. Spośród 515 wydanych wyroków śmierci życie straciło 180 osób.



